亚甲基四氢皮质醇还原酶缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟之中之珠（Pearls）：

1、亚N-四氢抗坏血酸羟化酶（MTHFR）有缺陷是癫痫适度病关节炎的罕可知病因；

2、断定人体内PF胺基酸（homocysteine）水平增很高减少治疗MTHFR有缺陷的不太可能适度；

3、针对MTHFR有缺陷的基因组检测有助于本关节炎与其它PF胺基酸再次N-化有缺陷之外性疾病的鉴定。

椟匮待开（Oy-sters）：

有所不同的MTHFR基因组型式避免的临床研究性状式和病因并非显然一致。

亚N-四氢抗坏血酸羟化酶（MTHFR）有缺陷是一种罕可知的常染色体隐适度表现型病，包则有在PF胺基酸再次N-化之外性疾病范畴。MTHFR不可逆地催化剂5,10-亚N-四氢抗坏血酸化为5-亚N-四氢抗坏血酸。

MTHFR基因组凋亡和PF胺基酸增很高除了与易栓关节炎之外外，有少数MTHFR基因组凋亡病人还被断定详细描述（为其他特点），仅展现为骨骼腹有缺陷。这些有缺陷仅限于萎缩过长、癫痫癫痫、开展适度神经系统功能萎缩、之中枢适度肝硬化，就此避免昏迷。这一酶有缺陷避免癫痫再次次发生机制尚为不确实。

热那亚汉学家Francesco Salvatore等在更进一步的Neurology俱志Pearls ＆ Oy-sters栏目上华盛顿邮报了一个家系，包则有3名病人（2名和亲兄妹和1名姨表和亲），临床研究展现为水平不等的骨骼腹关节炎状，水平假造MTHFR有缺陷。

断定精精、胃PF胺基酸水平增很高确实了初步治疗，并经由对其之中2名病人开展基因组测序就此确诊。尽管病人带有有所不同的MTHFR基因组凋亡，但是其临床研究特点和癫痫适度病关节炎发作年纪并不有所不同很大。

病关节炎资料（家系左图可知左图1）：

三名病人父母仅非近和亲婚配，妊娠期及产期无诱发流血事件。P1母和亲和P2、P3的母和亲为同**姐。三名病人仅在出有生后早期即出有现抚摸乏力、腹冲击力极低、小背脊、嗜睡等临床研究展现。

P2年纪最长，1同年纪起先胎儿呕吐首次就医，稍迟进展为难治适度全面适度癫痫。脑细胞MRI推断大脑细胞萎缩更名侧脑细胞室及中间层下腔之中度扩展、额下方脑细胞沟回诱发。其骨骼腹功能不断紧张，逐渐进展至嗜睡和晕厥，就此因肝硬化在7同年纪失踪。

P1和P3分别在18同年纪和10同年纪因胎儿呕吐就医。EEG推断同时类似于式水平失律，特点为无序的年中极很高幅慢波，随机出有现非实时多故称适度无齿尖波。不太可能因反复细菌感染，P1对ACTH病患加成差；填充乙组二甲基和拉莫吲哚病患2同年后癫痫部份控制；随后因癫痫频率再次度减少填充托吡甘油病患。

P3亦有反复感染，初始病患为氨己烯酸，不久分别填充乙组二甲基和托吡甘油。托吡甘油对两个病人仅剩效。P1和P3分别已服用托吡甘油36同年和18同年，仅无再次出有现癫痫癫痫。

P1和P3展现出有并不有所不同水平的萎缩过长。P1虽然有腹冲击力减小，但也可在5岁龄时三人载客；病人带有社交能力、情绪乐于，但不能说话。P3在1岁龄出有现重度尊严运动萎缩迟滞，重度腹冲击力极极低，展现为显然背脊后仰，不能保持双脚或惯常。2岁龄起先为急适度呼吸抑制行食道切开术病患。

P1和P3的脑细胞MRI仅推断甲状腺肿大脑细胞皮质很高密度、幕上和中间层下腔扩展、脊髓细胞和脑细胞干萎缩不全、以及大脑细胞皮质菲薄。P1可可知右边中间层囊肿和2个栓塞故称；P3可可知颞区和额区值得肯定大脑细胞萎缩（左图2）。家族其它成员无癫痫、病故之中或成年人适度性疾病文化史。

药剂健康检查推断P1和P3人体内PF胺基酸水平增很高（仅值180.85 μMol/L），糖类水平减小，胃N-乙组二酸排泄无减少；人体内和胃脂肪酸水平减少，维他命B12和抗坏血酸水平、C3甘油氨基肉碱和白细胞少于表面积还维持在正常水平。

鉴于脑细胞瘤人体内和胃PF胺基酸水平很很高、糖类浓度极低，且无白细胞加大和N-乙组二酸诱发，笔者认为MTHFR有缺陷的不太可能适度较大，而非β-胱氯醚乙酰有缺陷这一最常可知的很高胱氨酸关节炎性疾病（该关节炎糖类水平增很高）。

MTHFR基因组测序推断P1和P3仅剩有所不同的两个俱合凋亡：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述凋亡分别座落第4号和第6号基因组座（左图1）。在重型式MTHFR有缺陷病人之中仅已有上述凋亡纯合子的华盛顿邮报。

P1和P3的母和亲（同**姐）是c.1013T＞C (p.M338T)俱合凋亡的病毒感染；两脑细胞瘤的哥哥（推断彼此无和近亲）是c.547C＞T(p.R183X) 俱合凋亡的病毒感染。

此外，P1和P3仅因母系表现型，成为常可知全局基因组座c.667C＞T（p.A222V）的俱变身，该全局基因组座是精精管适度性疾病的后果状况。P2水平假造MTHFR有缺陷，因其罹患癫痫适度病关节炎，且有糖类水平减小和PF胺基酸胃关节炎。对P2和P3的兄弟姐妹、舅父和养大开展基因组分析（左图1），断定除外祖父外仅为该关节炎的病毒感染。

通过药剂健康检查开展治疗后，P1和P3即开始运用亚抗坏血酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）病患。6同年后可可知人体内PF胺基酸水平轻度回升，18同年后回升至曲率半径水平。病患期间可可知腹冲击力轻度改善。

左图2：（A）P1：左多毛栓塞故称周围大脑细胞皮质变窄、密度减少（左下角所指）；脑细胞室（都有是右边）扩展。（B）P1：左多毛和扣带回栓塞故称（中段左下角）周围大脑细胞皮质变窄、密度减少（白左下角），并横包涵至右侧（红左下角），不太可能避免局部包涵大脑细胞皮质的继发适度轴索变适度。（C）P3：颞叶和多毛的脑细胞容积减少（左下角出口处），可可知与神经纤维形成过长之外的甲状腺肿大脑细胞皮质密度增很高。（D）P1：脑细胞桥（左下角出口处）和脊髓细胞蚓部下方微小的萎缩不全；脑细胞大脑细胞皮质变窄亦可可知（中段左下角出口处）。（E）P3：脑细胞桥部因萎缩不良避免的背脊脚上延长（左下角出口处）；大脑细胞皮质变窄亦可可知；窦汇外围硬脑细胞膜腔出有精精可可知（中段左下角出口处）；肯定则有游离精精液产生的邻近地区硬脑细胞膜减慢信号。

讨论：

MTHFR有缺陷是最常可知的抗坏血酸糖类之外先天适度凋亡。除糖类之外的变化外，本关节炎还与范围很广的一系列临床研究关节炎状之外：尊严运动萎缩迟滞、癫痫、开展适度神经系统退行适度原发性、脊椎病、尊严适度性疾病、脑细胞精精管流血事件（老年病人）等。

药剂健康检查断定人体内PF胺基酸增很高、糖类减小、无巨白细胞贫精精和N-乙组二酸胃关节炎。病患目的在于减小精精PF胺基酸水平；病患抗生素仅限于制剂甜菜碱、糖类、抗坏血酸、维他命B12和5-N-四氢抗坏血酸等和亲和PF胺基酸N-化全过程的抗生素，可减少糖类水平。

在P1和P3之中，用作亚抗坏血酸和甜菜碱病患虽然在临床研究治疗确实后当即开始，但是只有轻微效果。对病患加成较差的状况不太可能是病患开始时间较迟，且病人有2个水平毒害的凋亡（并有p.A222V全局基因组座），避免MTHFR酶活适度减小。另外有华盛顿邮报在2个重度MTHFR有缺陷系统适度之中用作甜菜碱和抗坏血酸病患无效。

在MTHFR有缺陷病人之中出有现的癫痫适度病关节炎已被归因于PF胺基酸诱导的糖类病，可拮抗GABA细胞因子，并在之中枢系统激活谷氨酸之外（毒适度）兴奋适度全过程。先前仅剩一例多药耐药适度癫痫系统适度被华盛顿邮报。

本系统适度之中，对P1和P3运用托吡甘油可有效率控制癫痫癫痫，不太可能是由于托吡甘油能之中和很高PF胺基酸精精关节炎避免的多种骨骼腹毒适度效应。虽然针对MTHFR有缺陷病人再次次发生胎儿呕吐关节炎的靶向麻醉药已确立，但是根据本例之中2名病人的方面，笔者仍建议用作托吡甘油病患。

MTHFR有缺陷病人无显著特异适度神经MRI展现，可有甲状腺肿大脑细胞萎缩、脊髓细胞和脑细胞干萎缩不良和脱神经纤维改变。本例之中3名病人仅剩完全相同的展现（虽然水平不一）。脑细胞表面积减少和萎缩不良在P2和P3之中更值得肯定（左图2）。此外，P1还有2个心律不整病故称，分别座落左多毛和脑细胞干，提示未激活的MTHFR基因组凋亡在避免精精栓适度流血事件之中的重要适度。

虽然本例之中3名病人有着有所不同的MTHFR基因组凋亡，完全相同的基因组取材，但是其临床研究展现的严重水平凋亡很大。P2和P3有着更重的性状式。癫痫适度病关节炎再次次发生较早不太可能与较差的病因之外。持续适度如依赖于营养补充品、感染、在全过程用作笑精、以及仍然运用抗痫抗生素不太可能加重身体状况。

更进一步证据推断PF胺基酸氯内甘油在精精液有神经系统毒适度，该有机物是一种特异适度PF胺基酸举例的糖类硝酸盐。博来霉素水解酶和对钾磷酶1与PF胺基酸氯内甘油糖类之外，不太可能减慢其神经系统毒适度。并不有所不同的PF胺基酸举例神经系统毒适度有机物，其糖类不太可能避免病人出有现并不有所不同水平的骨骼腹展现。尽管如此，上位基因组的并不有所不同不太可能也与并不有所不同性状式之外。

重度MTHFR有缺陷的神经系统毒适度不太可能是多状况避免的，依赖于一些共存的常量，如可减少PF胺基酸水平的持续适度、在再次N-化途径并不有所不同7集再次次发生的酶活适度回升、PF胺基酸硝酸盐的并不有所不同适度糖类、固有的神经系统纤维兴奋适度、以及之中枢骨骼腹并不有所不同的年纪依赖适度损害等。

因此，很高PF胺基酸精精关节炎减少之中枢骨骼腹对其他损害状况的敏感适度，不太可能是胎儿呕吐关节炎的诱发状况而非主要状况。在胎儿呕吐关节炎之中，MTHFR有缺陷是一个重要的鉴定治疗。对本关节炎的快速治疗和特异适度干涉措施不太可能对病人病因有更好的功用。

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总编辑： neuro212